分享IP智慧传播最IN科技
小赢说：
这几年冬天的流行性感冒令我们记忆深刻的，除了“流感下的北京中年”之外，还有抗流感神药磷酸奥司他韦。之前，小赢已经向大家介绍过磷酸奥司他韦的今生（点这里回顾），这回小赢和大家聊聊磷酸奥司他韦的前世。
每次世界范围内流感大爆发，抗流感特效成分磷酸奥司他韦都会成为家喻户晓的抗流感神器。奥司他韦的前身是化合物GS，是由吉列德科技公司研发的，生产权和销售权于年转让给罗氏公司。
罗氏公司在临床实验结束后于年向FDA提交申请，其后把GS正式命名为达菲。年以后，随着禽流感的蔓延，罗氏授权许可上海医药集团和东阳光集团生产，上药集团生产的商品名为奥尔菲，东阳光生产的商品名为可威。（摘自凤凰新闻）
吉列德公司研发时使用的原料为奎宁酸，由于当时奎宁酸来源不稳定，罗氏公司的研发团队利用莽草酸替代了奎宁酸，而莽草酸来自中国的传统药用植物八角茴香的豆荚（摘自凤凰新闻）。
看到这里，是不是会想到
八角茴香能抗流感？
甚至有媒体在年禽流感爆发的时候，宣称：达菲系提炼自中药八角的化合物经过精炼而成，由于中国八角供不应求，导致达菲产能受限，此说法的流传造成大陆和台湾一些民众抢购八角以应对可能到来的禽流感（源自百度百科）。
此时，小赢变身谣言粉碎机！
从莽草酸到最终的成品奥司他韦要经过十几步复杂的化学反应，莽草酸先要与乙醇成酯得莽草酸乙酯，丙酮保护得到3,4-O-亚异丙基莽草酸乙酯，经甲磺酰化，缩酮交换，接着三乙基硅烷、四氯化钛立体专一性还原开环，环氧化，叠氮化钠开环，再次甲磺酰化，接着经Staudinger反应得到关键中间体氮丙啶，再用叠氮化钠开环，氨基乙酰化，还原叠氮基为氨基的奥司他韦，再与磷酸成盐得到磷酸奥司他韦（源自《药物化学》，许军等著，中国医药科技出版社，年8月，第页）。
也就是说原料和制作后的药品不同，其作用更不相同，因而仅作为原料的莽草酸并不能起到抗流感病毒的作用。
世界上80%~90%的八角茴香生长在中国西南地区，主要集中在广西自治区和云南省。据统计，中国66%的八角茴香是用来生产达菲。
从八角茴香的种子中提取和纯化莽草酸是一个高投入的过程，大约需要用30kg八角茴香才能生产出1kg的莽草酸，所得到的药物也仅仅够一个人使用。由于全球范围内流感爆发，使得奥司他韦需求量飙升，导致八角茴香短缺，仅仅利用植物提取法使得莽草酸供不应求。化学合成法虽然在产率及纯度上有着明显优势，但由于原料来源有限、化学废弃物等问题使该方法没有得到广泛的生产应用。合成生物学家和化学家加大力度利用大肠杆菌开发替代生产路线，到年，罗氏制药公司生产的达菲所需莽草酸主要依靠微生物发酵过程（部分摘自《全球生物剽窃案例研究》，王艳杰等，中国环境出版社，年，第-页）。
虽然罗氏拥有奥司他韦的生产权和销售权，但是罗氏后续相关专利申请也主要围绕磷酸奥司他韦的合成过程进行布局，鲜见微生物发酵制备莽草酸的专利。值得注意的是，罗氏的这些专利具有中国同族专利，罗氏非常注重在中国的专利布局。
目前主要有两种不同策略用于莽草酸的菌种构建，第一种通过剔除莽草酸激酶基因来阻断莽草酸合成S3P的反应，从而达到积累莽草酸的目的。第二种是通过EPSP合成酶失活来切断S3P之后的芳香氨基酸的合成途径，使中间产物S3P积累转化形成莽草酸（摘自《发酵工程研究进展》，王玉炯等，宁夏人民出版社，年，第页）。
微生物发酵合成莽草酸的主要相关专利目前主要分布在美国、日本和中国。
美国早期研究团队是密歇根大学的JohnFrost实验室，JohnFrost教授在年创办了一家小型公司——DrathsCorp，用来生产化工、制药、食品行业的必须原材料，其中包括莽草酸。Frost和他的共同发明者KarenDraths申请的利用大肠杆菌生产莽草酸的专利后来授权给了罗氏。年11月，DrathsCorp和其知识产权被美国的合成生物公司阿米瑞斯(Amyris)收购（摘自《全球生物剽窃案例研究》，王艳杰等，中国环境出版社，年，第-页）。从美国莽草酸相关专利分布图来看，密歇根大学在大肠杆菌基因重组方面专利较多，从年持续到年。近年来，其研究重点集中在产物分离提取效率和生物合成系统构成等方面。尤其是，最近的申请USA1，其使用的许多溶剂是生物基的并且可以容易地再循环，且不需要相转移催化剂来提取莽草酸。该实验室将部分专利授权给了罗氏，罗氏莽草酸的生产技术部分依靠JohnFrost实验室的技术研发（部分摘自《全球生物剽窃案例研究》，王艳杰等，中国环境出版社，年，第-页）。
年开始，GREENLIGHTBIOSCIENCESINC.开始提出微生物发酵生产莽草酸的相关专利，其中两件专利申请是通过基因编辑或蛋白酶处理控制代谢通量的方法，一件专利申请是通过结合光合ATP再生系统产生莽草酸的无细胞系统，都属于较新的研究方向，值得